Phénytoine et Warfarine : Interactions complexes et gestion clinique

Quand on prescrit de la phénytoine à un patient déjà sous warfarine, ce n’est pas une simple ajustement de dose. C’est une tempête pharmacologique qui se prépare, avec deux phases distinctes, des risques de saignement, puis de caillots, et une surveillance qui doit être quasi quotidienne. Ce n’est pas une interaction parmi d’autres - c’est l’une des plus dangereuses en médecine interne.

La première vague : une montée soudaine de l’INR

Dès les premières 24 à 72 heures après le début de la phénytoine, l’INR peut grimper de manière inattendue. Pourquoi ? Parce que la phénytoine, fortement liée aux protéines du sang (90-95 %), vient déloger la warfarine de ses sites de liaison sur l’albumine. La warfarine, elle-même 99 % liée, passe alors de sa forme inactive (liée) à sa forme active (libre). Et c’est cette forme libre qui agit sur la coagulation. Résultat : une augmentation temporaire de 20 à 30 % de la concentration active de warfarine dans le sang. L’INR monte. Le risque de saignement aussi.

Ce phénomène est particulièrement dangereux chez les patients déjà en hypoalbuminémie - ceux avec un taux d’albumine inférieur à 3,5 g/dL. Chez eux, une petite perturbation de la liaison protéique peut provoquer un choc thérapeutique. Un patient âgé, mal nourri, ou atteint d’insuffisance hépatique peut voir son INR passer de 2,5 à 5,5 en deux jours, sans aucun changement de dose de warfarine.

Heureusement, cette phase est éphémère. En 3 à 5 jours, les concentrations plasmatiques se rééquilibrent. L’INR redescend vers son niveau initial. Mais ce n’est qu’une pause avant la seconde vague.

La seconde vague : l’induction enzymatique

Au bout de 7 à 10 jours, un autre mécanisme prend le relais - et il est beaucoup plus insidieux. La phénytoine active le récepteur PXR dans le foie, ce qui déclenche une surproduction d’enzymes du cytochrome P450, surtout CYP2C9 et CYP3A4. Or, c’est précisément CYP2C9 qui métabolise la forme la plus puissante de la warfarine : le S-warfarin, 5 fois plus actif que sa forme R.

Les enzymes sont maintenant en surproduction. La warfarine est détruite beaucoup plus vite. Le corps ne peut plus maintenir l’effet anticoagulant avec la dose habituelle. L’INR chute. Et cette chute est brutale. Des études montrent que la clairance de la warfarine peut augmenter de 50 à 100 % chez les patients sous phénytoine chronique. Pour maintenir un INR entre 2 et 3, il faut parfois multiplier la dose de warfarine par 2, voire par 5.

Ce n’est pas une règle fixe. Certains patients auront besoin d’un doublement, d’autres d’un quintuplement. Pourquoi cette variabilité ? Parce que la génétique joue un rôle crucial. Les variants CYP2C9*2 et CYP2C9*3 - présents chez 10 à 15 % des Européens - réduisent la capacité du foie à métaboliser la warfarine. Chez ces patients, l’effet d’induction est encore plus marqué. Ils auront besoin de doses encore plus élevées, et leur INR sera plus instable.

Un cercle vicieux : la warfarine affecte aussi la phénytoine

On pense souvent que la phénytoine agit seule sur la warfarine. Mais c’est un piège. La warfarine peut aussi modifier les concentrations de phénytoine. Même si l’effet est plus faible, il existe. Des cas cliniques rapportent des baisses de 15 à 20 % des taux sériques de phénytoine lorsqu’elle est associée à la warfarine. Pourquoi ? Probablement parce que la warfarine ou ses métabolites inhibent légèrement les enzymes qui éliminent la phénytoine. Ce qui signifie : si vous ajustez la dose de warfarine sans vérifier la phénytoine, vous risquez de sous-traiter l’épilepsie.

La phénytoine a une pharmacocinétique non linéaire : une petite augmentation de dose peut provoquer une explosion de sa concentration dans le sang. Un patient stable à 300 mg/jour peut passer de 12 à 25 mcg/mL avec seulement 50 mg de plus - un seuil toxique. Et si la warfarine réduit sa clairance, cette toxicité devient encore plus probable.

Comment surveiller ? Le plan d’action

Il n’y a pas de dose standard. Pas de règle empirique. La seule solution : une surveillance intensive.

• Les 7 premiers jours : mesurer l’INR tous les 2 à 3 jours.
• Entre le jour 7 et le jour 14 : surveiller chaque 3 à 4 jours, car c’est là que l’induction enzymatique atteint son pic.
• Après le jour 14 : passer à une fréquence hebdomadaire, puis mensuelle, mais seulement si l’INR est stable pendant 3 semaines consécutives.

Ne changez pas la dose de warfarine dès le premier INR élevé. Attendez. La montée initiale va redescendre. Si vous diminuez la dose trop tôt, vous risquez de laisser le patient sous-dosé quand l’induction enzymatique arrive. Et là, c’est l’effet inverse : un caillot, un AVC, une embolie pulmonaire.

En revanche, si l’INR chute sous 2 après 10 jours, augmentez progressivement la warfarine. Pas de saut de 5 mg. Pas de 10 mg. Des ajustements de 0,5 à 1 mg par jour, avec réévaluation dans 48 heures. La phénytoine ne se stabilise pas comme un médicament ordinaire. Elle bouge. Et votre patient doit être suivi comme un cas d’urgence.

Et si on arrête la phénytoine ?

L’inverse est aussi dangereux. Si vous arrêtez la phénytoine chez un patient sous warfarine, les enzymes CYP2C9 et CYP3A4 commencent à redescendre. La clairance de la warfarine diminue. Le sang ne la dégrade plus aussi vite. L’INR remonte - lentement, mais sûrement. Cela prend 10 à 14 jours pour atteindre le pic.

Le risque ? Un saignement spontané, parfois grave, sans que personne n’ait changé la dose de warfarine. La solution : anticiper. Dès l’arrêt de la phénytoine, réduisez la dose de warfarine de 25 à 50 %, et surveillez l’INR tous les 2 à 3 jours pendant 2 semaines. Ne laissez pas le patient à son sort.

Les alternatives : une autre voie

Dans la plupart des cas, il vaut mieux éviter cette combinaison. La phénytoine est un médicament ancien, avec un profil d’interactions complexe, des effets secondaires fréquents (gencives enflées, perte de cheveux, troubles neurologiques), et des risques de toxicité. Pour les épilepsies chroniques, des alternatives existent et sont bien plus sûres avec la warfarine.

• Levetiracetam : aucun effet sur les enzymes du foie, aucune interaction connue avec la warfarine.
• Gabapentin et pregabalin : éliminés par les reins, pas de métabolisme hépatique. Parfaits pour les patients sous anticoagulants.

Si vous devez prescrire un anticonvulsivant à un patient sous warfarine, commencez par ces options. La phénytoine ne doit être utilisée que si les alternatives ont échoué - ou dans des urgences comme le statut épileptique, où elle reste une option de premier choix.

Et les anticoagulants modernes (DOAC) ?

On pense souvent que les anticoagulants oraux directs (DOAC) comme l’apixaban ou le rivaroxaban sont la solution. Mais ils ne le sont pas ici. Ces médicaments sont aussi métabolisés par CYP3A4. La phénytoine les détruit aussi vite - voire plus vite que la warfarine. Leur concentration chute de 50 à 70 %. Le risque de caillot devient énorme. Les DOAC sont formellement contre-indiqués chez les patients sous phénytoine.

Donc, pour les patients qui ont besoin d’un anticoagulant long terme - comme ceux avec une valve mécanique ou une thrombophilie - la warfarine reste souvent la seule option viable. Ce qui rend la maîtrise de cette interaction non pas optionnelle, mais vitale.

Conclusion : pas de place à l’improvisation

La combinaison phénytoine-warfarine n’est pas une erreur de prescription. C’est une réalité clinique. Mais elle exige un niveau de vigilance que peu de médecins maîtrisent. Il ne s’agit pas de connaître la théorie. Il faut vivre la pratique : appeler le patient, vérifier l’INR, ajuster lentement, anticiper les chutes, prévenir les saignements.

Le patient ne doit pas être un cobaye. Il doit être suivi comme s’il portait un pacemaker. Parce que, dans ce cas, c’est son sang qui est en jeu.